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发布时间:2020-05-25

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炎症性疾病治疗药物潜力靶点IL-36


512日,勃林格殷格翰宣布,其在研免疫新药Spesolimab(靶向IL-36RIgG1单克隆抗体)在泛发性脓疱性银屑病适应症I期临床试验取得积极结果,全球关键性II期临床试验已经启动,并且在复旦大学附属华山医院皮肤科成功入组了中国首位患者。除泛发性脓疱性银屑病适应症,Spesolimab在其他免疫相关疾病中的研究也在进行中,包括掌跖脓疱病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和特应性皮炎等。


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20年前,白介素36IL-36)作为IL-1超家族的成员被发现。现有的四个亚型已多次重命名,以前被称为IL-1F6IL-1F8IL-1F9IL-1F5,十年前,由于其功能被确定,因此它们被命名为IL-36αIL-36βIL-36γIL-36受体拮抗剂(IL-36 receptor antagonist, IL-36 Ra)。IL-36受体(IL-36 receptor, IL-36R)也被称为IL-1Rrp2或者是IL1RL2,最终被确认为IL-1R6,它的配体包含IL-36家族的所有成员:IL-36αIL-36βIL-36γIL-36 Ra。此外,IL-38也可以结合此受体。IL-36IL-36RIL-1R6)在不同的组织中都有表达(见表1),但是IL-36R在皮肤、乳腺和粘膜上皮细胞系中表达水平最高。IL-36通过IL-36RIL-1受体辅助蛋白(IL-1 receptor accessory protein, IL-1RAcP)介导细胞内信号转导。在人体内,编码IL-36Ra的基因失活突变会导致IL-36R信号失调,主要表现为弥漫型脓疱银屑病,这表明IL-36在银屑病的皮肤炎症中有重要作用。除了作为皮肤炎症疾病的靶点之外,IL-36还可以作为炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎等炎性疾病有效的药物靶点。


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1. IL-36IL-36R在不同组织中的表达分布


IL-36R通路与IL-1R通路显著相似,IL-36R由细胞膜外配体结合结构域、跨膜螺旋和细胞内信号转导Toll/IL-1受体结构域(Toll/IL-1 receptor domainTIR结构域)组成。细胞膜外部分由3Ig样结构域组成,且鉴定了配体结合所需的特定残基。IL-36αIL-36βIL-36γ首先与IL-36R结合,之后与IL-1RAcP形成信号转导复合体,然后募集髓样分化因子88myeloid differentiation factor 88MyD88),激活由c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinasesJNK)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinasesERK1/2)介导的丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinasesMAPK)和核因子Kappa Bnuclear factor kappa BNF-κB)途径,产生大量炎症介质,进而介导炎症反应,在适应性免疫中发挥重要作用。


IL-36 RaIL-1R6的结合不会导致IL-1RAcP的募集。因此,促炎性级联反应未开启,并且实现了IL-36 Ra的抗炎特性。IL-38也与IL1R6结合,并具有与IL-36 Ra类似的抗炎作用。但是,它不是IL-36家族成员,但也属于IL-1超家族。van de Veerdonk等人发现IL-36 RaIL-38对免疫细胞的作用几乎相同,两者均降低念珠菌诱导的IL-17IL-2的产生。这些发现表明,不仅IL-36 Ra而且IL-38也是促炎性IL-36细胞因子的有效天然抑制剂。


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2. IL-36R信号通路


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