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发布时间:2020-05-09

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而立之年的Car-T迎来新机遇

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Car-T治愈的Emily


Car-T是一种免疫细胞疗法:抽取患者体内的T细胞,再通过基因编辑等手段,将肿瘤的特征“告知”T细胞,在体外培养出对肿瘤具有杀伤能力的T细胞,再将这些T细胞回输患者体内,由这些T细胞杀死肿瘤细胞。


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Car-T治疗流程


Car-T疗法最早由Gross等于上世纪80年末提出,至今已有30余年的发展历程,是目前过继性T细胞治疗中发展最为成熟的技术之一。5岁的Emily患有急性淋巴细胞性白血病,2012417日,她成为第一个接受Car-T治疗的儿童患者,并被完全治愈。2017830日,FDA批准诺华公司的Kymriah上市;同年1018日,FDA批准KitePharmaYesCarta上市,正式宣告了Car-T技术的产业化成熟。


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Car-T发展历程


目前Car-T技术已经发展到了第五代:

第一代Car-T针对的是肿瘤的CD19CD20抗原,细胞内的信号转导区由CD3ζ组成,不包含共刺激因子,它的体内增殖能力不强,肿瘤杀灭能力有限;

第二代Car-T在信号转导区加入了一个共刺激信号分子(CD28、4-1BBCD244等),肿瘤杀灭能力得到了提升,但是疗效不够持久;

第三代Car-T加了两个共刺激信号分子(CD28、4-1BBCD134等),提高了Car-T的增殖能力和杀伤力;

第四代Car-T在第三代的基础上又加了细胞因子或共刺激配体(IL-12、IL-15anti-PD-1等),使Car-T细胞的扩增能力更强,体内停留时间更久,在面对微环境的免疫抑制和实体瘤异质性时更有杀伤能力;

第五代Car-T是“通用型”,即Car-T细胞来源于健康供者,预先准备好,可在需要时直接给相关患者使用,可成规模制备,且治疗周期短,适用人群广,便于降低成本,进行产业化推广。


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1-4Car-T


目前Car-T在血液瘤的研究相对成熟,而其靶点主要集中在CD19BCMA,适应症仍较少。针对这种情况,全球开展了大量临床实验探索新靶点,有应用价值的针对恶性B细胞肿瘤的靶标包括CD22CD20ROR1CD37Kappa轻链、CD138BCMASLAMF7CD38和整合素β7等。


Car-T新靶点

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实体瘤约占了所有人恶性肿瘤的90%,实体瘤的Car-T方案一直是学界和研究者希望有所进展的领域,目前已有诸多针对实体瘤的Car-T临床试验在全球展开,并且展现出了不错的前景。

在实体肿瘤中,CAR-T细胞必须跨越多个障碍才能到达肿瘤部位。趋化因子受体错配可以阻止移行淋巴细胞遵循趋化梯度;内皮细胞上的选择素(Selectins)等表面标记物与循环淋巴细胞结合,并诱导信号级联,以便随后向炎症部位外渗是必要的;T细胞上的相应受体也是必要的。此外,肿瘤相关成纤维细胞(CAFS)和肿瘤部位血管异常等物理屏障可以阻止T细胞进入。

多种方案正在试图突破Car-T实体瘤困境。正是由于实体瘤肿瘤微环境强烈的免疫抑制环境作用和细胞膜表面缺乏特异性肿瘤抗原,将CAR-T疗法应用在实体瘤的治疗并没有得到很好的临床获益。为克服这些挑战,业界在开发新的策略,应用高度创新并且安全的技术,例如1)与免疫抑制剂结合使用;2)识别组合抗原策略;3)为CAR-T细胞装备免疫调节因子;4)多靶CAR设计。

具体而言,对PD-1/CTLA4抑制轴的识别是关键肿瘤微环境介导的免疫抑制因子,这一研究推动了非传统的研究策略,包括基因沉默技术、抑制性截短受体和使用单克隆抗体检查抑制剂破坏抑制机制的联合疗法。此外,为CAR-T细胞装备免疫调节因子,例如细胞因子、Ab衍生的检查点抑制剂、或者表达第五代CARs,这些策略都将进一步增强调节肿瘤微环境的可行性,将免疫抑制环境转化为免疫允许环境。 


Car-T实体瘤进展

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同时,还有一些极具潜力的新靶点新机制有望助力Car-T攻克实体瘤,未来Car-T技术在实体瘤方面的治疗效果值得期待;利用Car-T疗法进行术后循环系统治疗,最终达到预防肿瘤转移或复发的效果也是一个充满希望和挑战的领域。


Car-T实体瘤新靶点新机制进展

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国家药品监督管理局近期发布的《GMP附录-细胞治疗产品》、国家药典委发布的《人用基因治疗制品总论-中国药典2020》带来了国内细胞治疗新监管时代,它们直接提高了ATMP行业门槛,对整个行业进行洗牌。而作为细胞治疗类明珠的Car-T疗法,也将迎来新的发展,未来Car-T行业将逐步淘汰不达标企业,逐步进入行业龙头确立期。

在新颁布的政策中,对细胞治疗所用的原料控制有规定,为了保证获得高质量和稳定的Car-T细胞,须使用GMP级原材料,质量和可溯源性才有保障。


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这些GMP级产品经过严格的质量管理体系生产,有详实的产品信息,无动物源性,并且批间稳定性高。

已过而立之年的Car-T疗法在动物模型和一些患者上取得了惊人的疗效,然而它带来的副作用有时也是极为严重的。克服副作用、更多适应症、更多靶点,这些都是广大科研工作者前行的方向,更多优异的Car-T疗法一直在摸索中,未来,让我们拭目以待。


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近岸蛋白质是一家专业从事靶点蛋白、细胞因子、分子试剂和诊断原料研发生产及抗体药CRO服务的高新技术企业。公司自研并生产16000余种产品,涵盖抗体药、细胞治疗IVDNGS、基因编辑等多个领域;并提供差异化抗原开发-噬菌体建库-高通量候选分子筛选-人源化与亲和力成熟-快速重组表达与表征等一站式抗体药物开发服务。

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