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发布时间:2018-11-20

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Nature:白血病免疫疗法有望问世 科学家发现新型免疫抑制通路

近日,来自美国德克萨斯大学西南医学中心张成城课题组、德克萨斯大学健康科学中心安志强与张凝艳课题组和上海交通大学医学院郑俊克课题组在《Nature》上发表了一篇题为《LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration 》的文章。

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急性髓细胞白血病Acute Myeloid Leukemia,AML是成年人中发生最多的一种急性白血病。血液肿瘤,在骨髓中髓系祖细胞异常增殖。2016年全球10万新增AML病例并预计2018年在美国有19520新增病例。尽管有新的治疗方法出现,AML病人在初始诊断后的5年生存只有27%

免疫监测点抑制剂治疗在对多种实体肿瘤中有很好的治疗效果,但对于白血病效果不明显,这提示白血病有独特的机制来逃避治疗。研究人员在癌症基因组图谱(TCGA)数据库中挖掘和白血病有关的共刺激因子和共抑制因子,发现一种叫做白细胞免疫球蛋白类受体B4(LILRB4)的免疫抑制性分子,与患者的生存率呈负相关——也就是说,这种受体的表达水平越高,患者的预后相应就越差。

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LILRB4表达量与患者生存率呈负相关(上),且在癌细胞中表达水平高于正常的单核细胞(下)

为了阐明LILRB4的作用,研究人员们设计了一个精妙的实验。他们使用了三组培养细胞:一组是LILRB4阳性的白血病细胞,一组是LILRB4阴性的白血病细胞,还有一组则是正常的造血细胞作为对照。研究人员们检测了这三组培养细胞对免疫T细胞活性的作用。果不其然,免疫T细胞的活性受到了表达有LILRB4的白血病细胞的显著抑制,而没有受到另外两组细胞的影响。

随后,研究人员们又用了两个实验证明确实是LILRB4抑制了T细胞的功能,而非其它因子。他们首先在白血病细胞里敲除掉了LILRB4,并发现它们对T细胞的抑制能力也随之消失。然后,他们在这些白细胞细胞表面重新表达了LILRB4,恢复了它们抑制T细胞活性的能力。这些实验清楚地表明,白血病细胞表面的LILRB4就是抑制免疫T细胞活性的罪魁祸首。

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►敲除LILRB4的患癌小鼠活得更久

既然如此,我们能否通过抑制LILRB4,在体内重塑T细胞的活性,抗击白血病呢?研究人员们发现,使用抑制LILRB4的抗体能在多种小鼠模型里,重新激活T细胞攻击白血病的能力。更令人欣喜的是,如同其它免疫疗法一般,抑制LILRB4的抗体能让免疫系统产生“记忆力”,预防同种癌症的再次发生。

此外,除了直接抑制T活性,LILRB4也可以通过促进细胞的侵袭能力,来促使细胞在免疫豁免器官的浸润,从而促进肿瘤发生。

BTW,在研究过程中,研究团队使用了Novoprotein的多种 APOE蛋白(目录号分别为:CI02,CJ05CI06),所以小伙伴们有需求可以大力call我哦!

该研究提示LILRB4可作为治疗单核细胞AML的一个引人注目的靶标。值得注意的是,LILRB4也在一些其他类型的癌症细胞,树突状细胞以及肿瘤相关的巨噬细胞上表达。因此,靶向LILRB4也可在其他癌症免疫治疗中发挥重要作用。